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02
從化學(xué)原料藥產(chǎn)業(yè)要素分析,
如何加快高質(zhì)量發(fā)展步伐?
如何加快高質(zhì)量發(fā)展步伐?
時(shí)間：2022-05-12
來(lái)源：火石創(chuàng)造 2022/5/11 瀏覽：3385次
原料藥（Active Pharmaceutical Ingredient，API），通常指化學(xué)原料藥，是化學(xué)藥物制劑中的有效成分。由人口增長(zhǎng)和老齡化加劇、國(guó)際專利藥品斷崖、全球原料藥產(chǎn)能轉(zhuǎn)移、帶量采購(gòu)提升藥品滲透率等多重因素驅(qū)動(dòng)，化學(xué)原料藥作為化學(xué)制劑的上游獲得了持續(xù)的增長(zhǎng)，但同時(shí)也面臨著環(huán)保壓力日益增加、技術(shù)壁壘提升等發(fā)展瓶頸。
我國(guó)是全球最大的原料藥生產(chǎn)和出口國(guó)，化學(xué)原料藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，在產(chǎn)業(yè)規(guī)模、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量水平上均持續(xù)提升，同時(shí)也處于調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)、完善產(chǎn)業(yè)布局、提高綠色生產(chǎn)水平的轉(zhuǎn)型升級(jí)階段，加快產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展步伐。
01 資本：引領(lǐng)升級(jí)
（一）投融資重新提速
經(jīng)過(guò)環(huán)保趨嚴(yán)、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的洗牌階段后，國(guó)內(nèi)化學(xué)原料藥領(lǐng)域的投融資重新提速。從2010年至2021年的投融資活動(dòng)數(shù)量來(lái)看，2015年投融資活動(dòng)448起達(dá)到頂峰。而2016年開(kāi)始環(huán)保壓力趨嚴(yán)，行業(yè)開(kāi)始淘汰落后產(chǎn)能，投融資活動(dòng)數(shù)量有所下降。而到2020年之后，落后產(chǎn)能出清，化學(xué)原料藥整體開(kāi)始向高質(zhì)量發(fā)展轉(zhuǎn)型，行業(yè)整合加速，優(yōu)質(zhì)賽道吸引資本加速進(jìn)入。
圖1：2010-2021年化藥原料藥領(lǐng)域投融資活動(dòng)數(shù)量
來(lái)源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫(kù)
（二）行業(yè)并購(gòu)占比提升
從投融資的結(jié)構(gòu)來(lái)看，2016年環(huán)保加碼之后，行業(yè)整合加速的趨勢(shì)明顯，資本并購(gòu)活動(dòng)占比提升，行業(yè)集中度逐步提高。
圖2：2016年前后投融資活動(dòng)結(jié)構(gòu)變化
來(lái)源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫(kù)
（三）細(xì)分領(lǐng)域各具特點(diǎn)
從細(xì)分領(lǐng)域看，大宗原料藥是資本最活躍的領(lǐng)域，如維生素與礦物質(zhì)類、人工合成抗感染類、抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛類等，國(guó)內(nèi)相關(guān)技術(shù)成熟，是全球的主要產(chǎn)區(qū)，憑借成本優(yōu)勢(shì)參與全球競(jìng)爭(zhēng)，投融資活動(dòng)較多，以供應(yīng)鏈整合為主。
部分特色原料藥如循環(huán)系統(tǒng)類、消化系統(tǒng)類、神經(jīng)系統(tǒng)類、激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能類等同樣受到資本青睞，國(guó)際專利斷崖和產(chǎn)能轉(zhuǎn)移等因素加速帶動(dòng)上游原料藥增長(zhǎng)，競(jìng)爭(zhēng)邏輯在于產(chǎn)品線的持續(xù)豐富，投融資活動(dòng)以品種收購(gòu)為主，并出現(xiàn)較為明顯的原料藥及制劑一體化布局趨勢(shì)。
圖3：2010-2021年化學(xué)原料藥各細(xì)分領(lǐng)域投融資活動(dòng)情況
來(lái)源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫(kù)
02 技術(shù)：綠色競(jìng)爭(zhēng)
新一輪原料藥領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)要素已逐漸從過(guò)去的產(chǎn)能規(guī)模以及成本競(jìng)爭(zhēng)，向環(huán)境污染控制、清潔生產(chǎn)工藝和由此帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)越性等“綠色”競(jìng)爭(zhēng)能力轉(zhuǎn)變。
（一）危廢處理技術(shù)
現(xiàn)階段廢水和廢氣治理方案相對(duì)成熟，關(guān)鍵點(diǎn)在于結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際通過(guò)不同方案的組合實(shí)現(xiàn)最優(yōu)解；而廢渣處理技術(shù)主要聚焦在無(wú)害化處置和資源利用方面。
1.VOCs及惡臭氣體治理
圖4：VOCs治理方法
來(lái)源：中國(guó)工業(yè)節(jié)能與清潔生產(chǎn)協(xié)會(huì)；火石創(chuàng)造整理
目前的VOCs治理方法主要為回收法、消除法以及兩者的組合?；厥辗ㄊ峭ㄟ^(guò)物理方法，控制溫度、壓力或用選擇性滲透膜和選擇性吸附劑等來(lái)富集和分離VOCs，主要有活性炭吸附、吸收、冷凝法及膜分離技術(shù)。消除法主要是由化學(xué)或生化反應(yīng)，用光、熱、微生物和催化劑將VOCs轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水等無(wú)機(jī)無(wú)毒小分子化合物，主要包括熱氧化、催化燃燒、生物氧化、光催化氧化、低溫等離子及其集成技術(shù)。
表1: VOCs及惡臭氣體治理技術(shù)對(duì)比
來(lái)源：中國(guó)工業(yè)節(jié)能與清潔生產(chǎn)協(xié)會(huì)；火石創(chuàng)造整理
2.高濃度有機(jī)廢水處理
原料藥廢水屬于較難處理的高濃度有機(jī)廢水，具有組分復(fù)雜、污染物種類多、含量高、毒性強(qiáng)、難生物降解物質(zhì)多等特點(diǎn)，主要的處理方式有物化處理方法、好氧生物處理方法、厭氧生物處理法及多種方法組合等。
物化法通過(guò)沉淀、混凝、過(guò)濾等方式可去除包括中間反應(yīng)產(chǎn)物在內(nèi)的大量殘留物，方式相對(duì)簡(jiǎn)單，但需要預(yù)留足夠大的調(diào)節(jié)池等以提高處理負(fù)荷；好氧生物處理法主要包括SBR（序批式活性污泥法）、氧化溝、深井曝氣及接觸氧化法等，但常規(guī)工藝難以承受COD濃度10g/L以上的廢水，需要在工藝前通過(guò)厭氧處理降低COD濃度；厭氧生物處理法包括厭氧消化池、厭氧濾池、上流式厭氧污泥床、厭氧膨脹顆粒污泥床、內(nèi)循環(huán)等，具有有機(jī)負(fù)荷高、污泥產(chǎn)率低、水溫適應(yīng)范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。
在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，單一處理方式通常難以滿足污水排放標(biāo)準(zhǔn)，且不同產(chǎn)品的廢水成分差異加大，需要結(jié)合自身情況選擇相匹配的處理工藝，因此企業(yè)通常使用多種方式的組合來(lái)提高廢水的處理率。
3.廢渣無(wú)害化處置及資源化利用
原料藥廢渣主要的處置方式思路有三：一是減少有毒原材料的使用，從源頭開(kāi)始降低廢渣毒性；二是通過(guò)使用效果好的板框等降低污泥處置成本；三是加大工業(yè)廢鹽的資源化回收利用。但總體而言，原料藥廢渣處理仍存在難度大、成本高、資源化利用技術(shù)不成熟等特點(diǎn)。
（二）節(jié)能減排技術(shù)
節(jié)能減排技術(shù)重點(diǎn)關(guān)注減少資源能源的消耗和加大對(duì)資源的回收利用兩個(gè)方面。
1.溶媒回收
原料藥生產(chǎn)在吸附、萃取、離心洗滌干燥等過(guò)程中會(huì)使用大量有機(jī)溶媒，在反應(yīng)過(guò)程中經(jīng)過(guò)高溫，溶媒也會(huì)大量存在于氣相中。因此溶媒回收主要從兩方面著手：一是回收溶媒母液，二是建設(shè)氣相溶媒回收系統(tǒng)，如通過(guò)治理-溶媒回收一體化系統(tǒng)等。
2.廢水廢堿回收
化學(xué)原料藥企業(yè)依據(jù)自身工藝特點(diǎn)和相關(guān)系統(tǒng)的配置及處理能力，進(jìn)行中水回收系統(tǒng)設(shè)計(jì)，尤其是選擇合適的膜，通過(guò)提高水資源利用率，爭(zhēng)取經(jīng)濟(jì)效益最大化。
（三）工藝優(yōu)化
有毒有害原料替代、綠色酶法合成和連續(xù)流動(dòng)技術(shù)應(yīng)用是工藝技術(shù)創(chuàng)新的方向。
1.有毒有害原料替代
有毒有害原料替代是原料藥綠色低碳技術(shù)發(fā)展工程的重要內(nèi)容，目前已出臺(tái)相應(yīng)的替代品目錄，如在頭孢氨芐生產(chǎn)工藝中使用青霉素?；负妥笮礁拾彼峒柞}酸鹽替代二氯甲烷和特戊酰氯等。但總體而言，有毒有害原料替代是一個(gè)較為漫長(zhǎng)的過(guò)程，特別是我國(guó)原料藥中仿制藥占比較高，部分原料在國(guó)外已經(jīng)多次驗(yàn)證，研發(fā)新的原料替代難度較高。而部分原料如二氯甲烷和三氯甲烷等，雖有機(jī)構(gòu)研究且在部分制備工藝中有所應(yīng)用，但總體而言缺乏實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。
2.綠色酶法合成
酶法合成技術(shù)始于上世紀(jì)六七十年代，現(xiàn)今廣泛應(yīng)用于輕工、化工、食品和環(huán)保等領(lǐng)域。綠色酶法則是酶法合成技術(shù)在工業(yè)清潔生產(chǎn)中的一個(gè)重要發(fā)展方向，目前已成熟應(yīng)用于制藥行業(yè)（抗生素、維生素）生產(chǎn)中。
相對(duì)于傳統(tǒng)藥劑制造方法，綠色酶法的優(yōu)勢(shì)主要為：一是將多步合成簡(jiǎn)化為一步合成，省略結(jié)晶、烘干等步驟，簡(jiǎn)化了工藝流程，以純凈水為介質(zhì)，不使用傳統(tǒng)化學(xué)工藝中的特殊化工原料，有機(jī)溶劑的使用量大幅度減少90%，廢水排放減少80%；二是催化效率高且引導(dǎo)藥物定向合成，大幅提高了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品純度，其生產(chǎn)批量能夠達(dá)到化學(xué)法的2-3倍，大幅節(jié)省檢驗(yàn)成本，同時(shí)也便于物流、倉(cāng)儲(chǔ)和生產(chǎn)管理；三是產(chǎn)品含量穩(wěn)定、變化小，可降低制劑在有效期內(nèi)的檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，并且雜質(zhì)低，對(duì)制劑的安全性，尤其是特殊制劑的穩(wěn)定性尤為重要。
3.連續(xù)流動(dòng)技術(shù)
連續(xù)流動(dòng)技術(shù)是指在進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中，由于進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)物被氣流連續(xù)引進(jìn)或者流入微反應(yīng)器中，進(jìn)而產(chǎn)生一些需要的反應(yīng)產(chǎn)物的過(guò)程。流動(dòng)化學(xué)的主要技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于，能夠賦能某些采用傳統(tǒng)間歇模式不能進(jìn)行生產(chǎn)或者具有顯著方法效應(yīng)的反應(yīng)，以快速供應(yīng)毒理以及臨床試驗(yàn)所需要的化合物，并避免由于需要重新設(shè)計(jì)合成路線而產(chǎn)生的額外成本。另外，連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備占地面積小、可移動(dòng)以及模塊化的特點(diǎn)，可以極大的加快原料藥生產(chǎn)工藝在不同工廠以及國(guó)家之間的轉(zhuǎn)移，從而提升原料藥供應(yīng)鏈的穩(wěn)健性。
目前連續(xù)流動(dòng)技術(shù)更多應(yīng)用于新藥，針對(duì)已經(jīng)上市的藥品，從傳統(tǒng)的間歇工藝轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)生產(chǎn)將涉及注冊(cè)變更，不僅會(huì)產(chǎn)生額外的成本，而且需要針對(duì)工藝變更帶來(lái)的監(jiān)管層面的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估，因此評(píng)估連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的應(yīng)用會(huì)更為謹(jǐn)慎。
（四）設(shè)備應(yīng)用
對(duì)原料藥進(jìn)行去雜提純是控制藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，運(yùn)用原料藥先進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備結(jié)合新技術(shù)，可有效緩解原料藥生產(chǎn)質(zhì)量不高的問(wèn)題。
1.模塊化技術(shù)
模塊化技術(shù)將一個(gè)系統(tǒng)分為若干個(gè)功能模塊，使具有不同功能和特點(diǎn)的各個(gè)模塊能夠獨(dú)立無(wú)干擾的運(yùn)行，在完成指定的任務(wù)后又通過(guò)特定的方法連接起來(lái)，進(jìn)行信息交互實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)。與工藝結(jié)合的模塊化技術(shù)在原料藥設(shè)備中的運(yùn)用，可以提高設(shè)備反應(yīng)速度，降低原料藥的生產(chǎn)成本，并根據(jù)工藝的具體需要適時(shí)調(diào)整，適應(yīng)不同的工作條件。
2.模擬技術(shù)
模擬技術(shù)主要是在遵循規(guī)范作業(yè)規(guī)則的基礎(chǔ)上，依靠計(jì)算機(jī)技術(shù)將抽象信息數(shù)據(jù)通過(guò)電腦轉(zhuǎn)化為形象圖表，有助于研究人員對(duì)各方案進(jìn)行充分的模擬對(duì)比，進(jìn)而選出最佳的原料藥生產(chǎn)方案。模擬技術(shù)對(duì)工藝流程的直觀性表達(dá)，能夠方便生產(chǎn)工藝的流程分析。模擬技術(shù)通過(guò)預(yù)測(cè)設(shè)備未來(lái)的工作性能，幫助管理者針對(duì)具體問(wèn)題，及時(shí)對(duì)設(shè)備進(jìn)行優(yōu)化，有效的降低了設(shè)備的故障率，其應(yīng)用可使原料藥生產(chǎn)設(shè)備的投資費(fèi)用降低三成以上，使設(shè)備在安裝后能更快完成調(diào)試進(jìn)入正常生產(chǎn)。
3.液壓和可膨脹隔膜組合的脫水技術(shù)
低能耗、高回收率是原料藥生產(chǎn)設(shè)備的關(guān)注重點(diǎn)，其中脫水技術(shù)很大程度決定了原料藥能耗的損耗度，是影響企業(yè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的重要因素。而液壓和可膨脹隔膜組合的脫水技術(shù)的運(yùn)用，能夠?qū)⒖膳蛎浉裟づc液壓組合起來(lái)，增強(qiáng)分離力量，降低脫水所消耗的能源，提升固液分離的效果，從而加強(qiáng)企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
03 政策：推動(dòng)轉(zhuǎn)型
（一）環(huán)保監(jiān)管加碼推動(dòng)綠色轉(zhuǎn)型
2016年至今環(huán)保部、生態(tài)環(huán)境部、工信部等多部委不斷出臺(tái)行業(yè)監(jiān)管政策?；瘜W(xué)原料藥及中間體制造過(guò)程涉及大量化學(xué)反應(yīng)及生物發(fā)酵，“三廢”排放量大，在制藥行業(yè)污染中占比較高，政策監(jiān)管要求促使行業(yè)對(duì)環(huán)保的要求快速提升。
表2：原料藥及上游化工產(chǎn)業(yè)環(huán)保監(jiān)督趨嚴(yán)
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2021年國(guó)家對(duì)于原料藥行業(yè)的環(huán)保政策持續(xù)加碼，11月9日國(guó)家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的實(shí)施方案》，明確提出要推動(dòng)生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新升級(jí)、推動(dòng)產(chǎn)業(yè)綠色低碳轉(zhuǎn)型、推動(dòng)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整等主要任務(wù)，對(duì)原料藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和可持續(xù)發(fā)展具有重大意義，將進(jìn)一步加快新形勢(shì)下原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展步伐，提升產(chǎn)業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力。
（二）審批制度改革加速API+制劑一體化升級(jí)
《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理辦法》改變傳統(tǒng)的原料藥獨(dú)立審批流程，轉(zhuǎn)為登記后與制劑共同審批，制劑企業(yè)需對(duì)原料藥的質(zhì)量負(fù)責(zé)，因此傾向于選擇質(zhì)量較好且供應(yīng)穩(wěn)定的原料藥供應(yīng)商。這一改革在打破部分原料藥壟斷權(quán)的同時(shí)，也進(jìn)一步凸顯了原料藥品質(zhì)的重要性，部分質(zhì)量達(dá)不到要求的原料藥企業(yè)逐步被淘汰。原料藥處于制劑上游，營(yíng)銷(xiāo)環(huán)節(jié)的削弱使原料藥企業(yè)掌握了向下游制劑延伸的主動(dòng)權(quán)，而擁有原料藥業(yè)務(wù)的制劑企業(yè)具有明顯的成本優(yōu)勢(shì)，API+制劑一體化是產(chǎn)業(yè)升級(jí)的方向。
圖5：原輔包登記及審評(píng)審批流程
來(lái)源：NMPA；火石創(chuàng)造整理
04 人才：結(jié)構(gòu)優(yōu)化
化學(xué)原料藥目前主要存在人才結(jié)構(gòu)性緊缺問(wèn)題。化學(xué)原料藥是化工與醫(yī)藥的交叉領(lǐng)域，在人才培養(yǎng)以基礎(chǔ)學(xué)科教育為主，目前國(guó)內(nèi)高校與此相關(guān)的專業(yè)為化工與制藥類，屬于工學(xué)的一級(jí)學(xué)科，所含專業(yè)有化學(xué)工程與工藝、制藥工程、資源循環(huán)科學(xué)與工程、能源化學(xué)工程、化學(xué)工程與工業(yè)生物工程，重點(diǎn)培養(yǎng)系統(tǒng)掌握現(xiàn)代化學(xué)、生物學(xué)、化工、制藥等相關(guān)基礎(chǔ)理論知識(shí)和基本實(shí)驗(yàn)技能，在化工原材料、藥物與精細(xì)化學(xué)品等開(kāi)展研究的工程技術(shù)人才，天津大學(xué)、華東理工大學(xué)、北京化工大學(xué)等高校專業(yè)實(shí)力較強(qiáng)。
表3 ：國(guó)內(nèi)化工與制藥類專業(yè)實(shí)力較強(qiáng)的部分高校
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化工與制藥類專業(yè)畢業(yè)生就業(yè)方向較廣，相關(guān)領(lǐng)域包括化工、石油、輕工、醫(yī)藥、冶金、材料和生物工程等，化學(xué)原料藥行業(yè)由于工作環(huán)境（化工園區(qū)、污染排放）、工作模式（三班倒或四班倒）等，并非畢業(yè)生的首選，進(jìn)入化學(xué)原料藥行業(yè)的人才更趨向于選擇原料藥研究與開(kāi)發(fā)單位、檢測(cè)機(jī)構(gòu)等，導(dǎo)致生產(chǎn)環(huán)節(jié)高端人才短缺。
隨著化學(xué)原料藥的高端化轉(zhuǎn)型，對(duì)相關(guān)人才的需求日益旺盛，企業(yè)主要通過(guò)兩條路徑加強(qiáng)對(duì)人才的培養(yǎng)。一是建設(shè)內(nèi)部的人才培養(yǎng)和引進(jìn)體系，如天藥集團(tuán)運(yùn)用“互聯(lián)網(wǎng)+教學(xué)”培訓(xùn)模式，組織內(nèi)部專業(yè)技術(shù)人員開(kāi)展內(nèi)部線上專題培訓(xùn)，提高員工質(zhì)量知識(shí)和技能水平，同時(shí)不斷對(duì)外吸納來(lái)自世界各地的優(yōu)秀人才，為生產(chǎn)技術(shù)的研發(fā)和創(chuàng)新提供堅(jiān)實(shí)的人才支持。二是加強(qiáng)與高校的人才培養(yǎng)合作，以實(shí)際應(yīng)用為牽引，優(yōu)化人才培養(yǎng)方式和培養(yǎng)路徑，通過(guò)完善教育培養(yǎng)模式、明確職業(yè)發(fā)展計(jì)劃、匹配政策傾斜措施等培育新型復(fù)合型人才。
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